新科诺奖：端粒端粒告诉我，衰老到底是什么？

云水生涯

诺奖授予“细胞衰老之谜”

端粒端粒告诉我，衰老到底是什么？

新京报新知周刊

  
在图中所有染色体的顶端，都可以看到有一个高亮的端点，那就是“端粒”。

人为什么会衰老？“细胞衰老了”是最常见的答案之一。细胞为什么会衰老呢？回答这个问题，就必须提到今年的诺贝尔奖了。三位美国科学家伊丽莎白（Elisabeth Blackburn）、卡萝尔（Carol Greider）和杰克（Jack Szostak）分享了今年的诺贝尔医学和生物学奖，他们的贡献与一个叫“端粒”的小东西有关。

1 末端颗粒看似简单

人都是由数以兆记的微小细胞组成的。标准的细胞好像一个桃子，剖开桃子见桃核———“细胞核”，里边塞了几十条染色体，每条都是由一根很长的DNA链盘绕而成。这根链便记录了你所有的遗传信息。细胞核里的染色体是可以通过显微镜观察到的，如同一根根粗面条。你绝绝绝大多数细胞里都有23对这样的粗面条……

那么“端粒”在哪儿呢？在每一根“面条”的每一个顶端上都有一个显眼的小颗粒。它们标记了染色体面条两个末端。它叫Telomere，意思是染色体末端（telos）的部分（meros）。“端粒”这个概念在七八十年前就诞生了。那时人们观察到，如果染色体失去了末端这一坨（knob），就容易粘在一起，或者干脆折掉。至于端粒为什么能起到这种效果，就暂时不得而知了。

此处快进五十年，新科诺奖得主伊丽莎白还是一名初出茅庐的助理教授，整天和一些名叫“四膜虫”的小动物打交道。这位伊丽莎白教授把可怜的四膜虫捣烂，取出染色体，把其末端的碱基全破译出来。她发现这些末端不记录任何遗传信息。这就是“端粒”的全部秘密？

（这就是在端粒和端粒酶的发现过程中起了重要作用的“四膜虫”。图片左侧的大虫子，就是四膜虫的显微照片，而右边则是绘制的四膜虫的食物———大肠杆菌。）

2 鞋带，和它两头的结

伊丽莎白教授偶然听到了同事杰克教授的抱怨：“我把最喜爱的DNA塞给酵母，结果不一会儿就被它们给弄光了……”伊丽莎白“头脑风暴”了一下：“不如把我新发现的末端奇怪序列安在DNA两端试试？”这么一试，DNA竟然保住了。

一条DNA两端的特殊重复序列———端粒，可以守护整条DNA！如果你早明白这个道理30年，你也可以拿诺贝尔奖。没明白？打个比方，染色体和端粒的关系，就好比是一根鞋带和它两头的小塑料套。如果没有小塑料套，由几股绳编起来的鞋带儿就会散开；如果没有端粒，你的染色体就劈叉儿、磨秃。

鞋带头上的塑料套必须非常牢固，染色体尽头的端粒也得制作精良。在许多低等细胞中，端粒只是被一些蛋白抱住，鞋带头仅仅被胶水粘了起来。而在高等一点的生物中，端粒会给DNA链的末梢打个“结”。

现在，第三位获奖者卡萝尔要上场了。当时，她还只是伊丽莎白教授的学生。卡萝尔和老师一样，也把四膜虫捣烂了……要的不是DNA，而是“榨取液”。

卡萝尔向榨取液里加了点DNA引子，结果榨取液就自动在引子后边续了端粒。此前，科学家已经知道细胞中DNA不是凭空合成的，它需要先有一个模板，再照样合成。但卡萝尔实验中的端粒，在只有引子而无模板的情况下生出来了。师徒二人继而在细胞榨取液里确定了专门负责加端粒的蛋白，起名为“端粒酶”。

3 谁记录你的年龄？

你会向化妆品和整容术求助，以其“改变自己的年龄”吗？这是徒劳的，因为年龄被端粒写进了你的每个细胞里！

最早发现这个秘密的是苏联生物学家Alexey Olovnikov。在一个莫斯科郊外的晚上，那时伊丽莎白才本科毕业，卡萝尔才上小学，四膜虫在水中畅游，A.O.教授则在等地铁。他发现或许因为司机不够专业，地铁的末节车厢恨不得都藏在隧道里；如果车启动时末节车厢脱钩，根本不会有人注意到车厢丢了！A.O.想：细胞分裂就像列车停站；染色体末端不携带遗传信息，好像没有乘客的末节车厢，每次停站可以丢掉一点；但丢的次数多了，总有一天细胞会受不了的———好像把中间有乘客的车厢也给丢了。他提出一个假说：有多少“末节车厢”可以丢，决定了车能停靠几次；而染色体有多长的末端可以丢，最终决定细胞能分裂多少次。

1986年，人们第一次获得了实验的间接论证：科学家发现，精子细胞里的端粒比成人体细胞的端粒都长。结合卡萝尔在两年前圣诞前夜的发现，一个推测就此产生：在端粒很长的生殖细胞里，端粒酶必定非常活跃。

证明端粒长短和人的衰老相关的实验结果频频传来。科学家总结了人细胞中染色体端粒长短随着年龄的变化趋势。平均来说，人年龄越大，端粒越短。今天的科学家已经能够通过测量端粒长短，来判断人的年龄。

看到这里，你是不是在犯嘀咕：细胞里明明有端粒酶，为什么新生成一个精细胞，染色体的端粒就毫无差池地保持，而生成一个体细胞，端粒却会缩短？让我们再来谈谈癌症吧。

4 躲避癌症，需要衰老

癌症是“不受控制的细胞增殖”。它逐渐漫布全身，最后将整个躯体蚕食。这些坏蛋凭什么能无数次分裂增殖，无数次靠站停车？答案是，在这些细胞中，端粒酶特别努力工作，把端粒加得很长，为细胞分裂增殖提供了充足的丢失余地。端粒酶在卵巢和睾丸中一贯活跃；而在体细胞中几乎销声匿迹。但在可怕的癌变区域中，70%-100%的细胞中都有端粒酶活性。

需要说明的是，体细胞中也有例外，比如制造新血和新骨头的造血干细胞和成骨干细胞，遇到外敌被活化的淋巴细胞，长头发用的毛囊细胞，更换皮肤用的上皮细胞，还有其他活跃分子……它们要随时戒备，因此端粒酶活跃，端粒茁壮成长。

人越老，积累的错误越多，也就越容易达到阈值，以致不可收拾。但癌症的性状却正好和自然的“衰老”相反。正因为这种奇妙的矛盾关系，现在许多人都看好这样一个特别乌托邦的假说：端粒随着细胞分裂次数的增多变得越来越短，很可能是生物演化出的一种预防癌症的机制———为了长生不老而冒得癌症的危险，不值得，宁可短点儿。这种保守的防卫措施是要付出代价的，那就是细胞自己的衰老和死去。看，生物在这个时候显得很不贪婪嘛。

5 鸡生蛋还是蛋生鸡？

最近这些年，若干实验室进行了若干统计，尽管其中有些的取样量并不能令人满意，不过趋势已经慢慢显现，比如吸烟、肥胖、胆固醇高、血脂高、心肺功能不好、甚至常吃成品肉的人，端粒较短；闲暇时光常常用来锻炼的人，端粒较长。伊丽莎白近年的研究还发现，那些需要常年照顾重病儿，承受巨大心理压力的妈妈，端粒就短；整天关注自己体重，并致力于节食的人，端粒也会缩短……

想想上边的例子，最基本的问题仍然存疑：端粒变短，究竟是衰老的指标（衰老顺便导致端粒变短），还是衰老的诱因（端粒在细胞分裂中不可避免地变短导致了衰老）。更添乱的是，自然界中还有一种奇怪的鸟，它们活得越久，体细胞的端粒就越长———这个事实打了坚称“端粒短导致衰老”的人一记响亮的耳光。

别说大自然中的衰老，就算在实验室中，问题也很明显。科学家们成天嚷嚷着克隆克隆，可他们甚至没法控制自己究竟能克隆出一个“老头羊”还是“少儿牛”。著名的多莉羊是只倒霉的克隆羊，它明明同万物生灵一样，由一颗胚胎发育而来，却有着出乎人们意料的短端粒。后来的一头克隆牛就幸运多了，它的细胞明明来自一头老牛，却不知怎么就激活了端粒酶，结果长成了一头端粒较长的年轻牛。

端粒给出的谜题，我们依然无法解答。

□刘旸（美国 生物学博士）


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